Principalele indicații terapeutice ale farmacoterapiei pe bază de medicamente cu statine sunt în primul rând gestionarea și tratamentul hipercolesterolemiei.
Hipercolesterolemia este starea în care în sânge se găsește o concentrație de colesterol peste limita superioară normală, iar o astfel de patologie crește semnificativ riscul de afecțiuni cardiovasculare. Colesterolul oxidat este un principal factor de risc pentru formarea plăcilor de aterom, iar procesul aterogen duce, în timp, la obstrucționarea vaselor de sânge și risc de ateroscleroză. Administrarea de statine la pacienții cu hipercolesterolemie are rolul de a îmbunătăți homeostazia lipidică și reduce riscul de boală.
Medicamentele cu statine sunt inhibitori ai enzimei hidroximetilglutaril-CoA-reductaza, având drept efect scăderea concentrațiilor de colesterol total, lipide cu densitate scăzută (LDL), dar și a concentrației de triglicerilode. Toate aceste fracții lipidice joacă rol în procesul aterosclerozei. Mai mult decât atât, administrarea de statine are și rolul de a crește, în același timp, nivelul de lipoproteine cu densitate mare (HDL). Aceste lipoproteine, în special componenta HDL2, joacă rol antiaterogen, deoarece asigură homeostazia in vivo a colesterolului. Deși nivelurile de lipide pot fi îmbunătățite și prin alte mijloace, administrarea de statine este o terapie foarte eficientă.
Ce sunt statinele?
Medicamentele cu statine mai sunt cunoscute și drept inhibitoare ale hidroximetilglutaril-CoA-reductazei (HMG-CoA). Statinele aprobate în practica clinică sunt pitavastatin, rosuvastatin și simvastatin, atorvastatin, pravastatin, fluvastatin și lovastatin. Se administrează pentru a susține terapia și gestionarea hiperlipoproteinemiilor, hipercolesterolemiilor și hipertrigliceridemiilor. În esență, administrarea de statine ar trebui să fie doar o altă variabilă în susținerea unei terapii complexe, care să includă și o dietă specifică, personalizată, cu activitate fizică zilnică susținută și atent dozată. Acești agenți au rolul de a preveni boala coronariană. Alte indicații terapeutice:
- hiperlipidemia și dislipidemia mixtă;
- hipertrigliceridemia;
- disbetalipoproteinamia primară (hiperlipoproteinemie de tip III);
- ateroscleroza și prevenirea primară a bolii cardiovasculare aterosclerotice;
- populația pediatrică cu hipercolesterolemie familială;
- populația adultă cu hipercolesterolemie familială homozigotă.
În anul 1976, microbiologul Akira Endo a descoperit prima statină, ca produs secundar rezultat în urma metabolismului ciupercii Penicillium citrinum. El a observat că aceste statine inhibă și reduc activitatea 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-reductazei. Ulterior, cercetătorii au descoperit un al inhibitor al enzimei, derivat din Aspergillus terrus, iar molecula inhibitoare a fost numită mevinolină (mai târziu, levostatin). Menivolinele au fost primele statine aprobate farmacologic și, de atunci, au fost sintetizate și alte medicamente din aceeași familie, ceea ce a revoluționat, în timp, managementul bolilor cardiovasculare asociate profilului lipidic mult prea crescut.
Administrarea de statine are o gamă variată de beneficii in vivo. Cu toate acestea, este asociată și unei game variate de potențiale efecte secundare, câteva dintre posibilele efecte observate în urma administrării de statine fiind: miopatiile, diabetul, accident vascular hemoragic, leziunile hepatice grave (foarte rare, cu o incidență de 1 la aproximativ 100.000 de persoane), cataractă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice sunt adesea contrare, sugerând faptul că aceste efecte nu pot fi puse, în primă linie, pe seama administrării de statine. În general, este vorba despre o serie de variabile care, în asociere cu alterările profilului lipidic, cresc riscul de complicații.
Cum funcționează statinele?
Aceste molecule numite statine sunt inhibitori selectivi, competitivi, ai enzimei HMG-CoA-R (hidroximetilglutaril-CoA-reductaza). Enzima este responsabilă de transformarea compusului hidroximetilglutaril-CoA în mevalonat, o etapă esențială în calea de biosinteză a colesterolului, in vivo. Drept urmare, administrarea de statine are rolul de a inhiba sinteza endogenă a acestui compus. Prin reducerea sintezei hepatice de colesterol, are loc stimularea receptorilor de LDL și creșterea absorbției hepatice a LDL-colesterolului din circulația sanguină. De asemenea, prin administrarea de statine este redusă producția hepatică de lipoproteine care conțin ApoB-100.
Astfel, scade atât concentrația de colesterol, cât și concentrația de trigliceride. Inhibitorii HMG-CoA-R au efecte pleiotrope. Cu alte cuvinte, administrarea de statine nu are drept efect primar scăderea concentrației de colesterol, ci și efecte antiinflamatorii, antioxidante, antiproliferative și imunomodulatoare. Medicamentele cu statine promovează stabilitatea plăcerii de aterom, iar acest lucru previne agregarea trombocitelor. Acest efect pleiotrop este efectul de clasă avut de statine, și fiecare tip de statină are aceste efecte. Spre exemplu, în urma unui studiu efectuat pe pacienți tratați cu rosuvastatină, s-a observat reducerea majoră a volumului plăcii de aterom.
Statine – absorbție
Absorbția este mai rapidă pentru medicamente lipofile cu statine, reprezentate de atorvastatină, simvastatină, fluvastatină, pitavastatină și lovastatină, decât medicamentele hidrofile cu statine, cum sunt rosuvastatina și pravastatina. Atorvastatina este complet absorbită după administrarea orală, dar suferă un metabolism extins de prim pasaj; drept urmare, biodisponibilitatea este de aproximativ 12%. Biodisponibilitatea pitavastatinei este mai mare (>60%), a rosuvastatinei de 20%, în timp ce simvastatina are o biodisponibilitate de <5%. Simvastatina și lovastatina sunt „promedicamente”, care ajung în forma activă în urma unui proces ulterior de hidroliză.
Statine – distribuție
Legarea de proteine afectează distribuția medicamentelor, respectiv eficacitatea farmacologică. Numai medicamentul nelegat sau liber poate avea efecte țintite, specifice. În principal, absolut toate tipurile de statine au o afinitate mare față de proteinele plasmatice, cu o oarecare excepție din partea pravastatinei (afinitate de aproximativ 50%). Statinele lipofile pot pătrunde în celule prin procesul de difuzie pasivă, fiind larg distribuite în țesuturile. Pravastatina și rosuvastatina, statine lipofile, se atașează de suprafața polară a membranei celulare și necesită transportori de proteine pentru a intra în celulă și, ulterior, inhiba activitatea HMG-CoA-R.
Statine – metabolism
Citocromul CYP3A4 joacă un rol în metabolismul atorvastatinei, lovastatinei și simvastatinei. Fluvastatina este metabolizată de CYP2C9, rosuvastatina este metabolizată într-o mică măsură de CYP2C9 și CYP2C19. Poliproteina organică OATPB1, care transportă anioni, joacă un rol în eliminarea mai multor statine: atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pitavastatina, dar și pravastatina. OATPB3 este implicată în eliminarea mai multor tipuri de statine ca rosuvastatina, fluvastatina și pravastatina. Atorvastatina și lovastatina îndeplinesc atât rol de substrat, precum și rol de inhibitori, ai glicoproteinei de permeabilitate.
Statine – excreție
În cea mai mare parte, statinele sunt metabolizate aproape complet, o mică cantitate ajungând să fie eliminată, în formă nemodificată, pe cale renală. Rosuvastatina nemodificată se elimină în special pe cale renală și fecală. Fluvastatina, lovastatina, pravastatina și simvastatina au un timp de înjumătățire destul de scurt, motiv pentru care aceste statine trebuie administrate seara sau sub formă de medicamente cu eliberare prelungită, pentru a le maximiza eficacitatea. Alte statine, cum ar fi atorvastatina și rosuvastatina, au timp de înjumătățire mai lung, motiv pentru care pot fi administrare în orice moment al zilei. Statinele se mai excretă și în compoziția bilei.
