Boala Gaucher o boală ereditară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu implicații la nivelul metabolismului general, cauzată de mutații ale genei glucocerebrozidazei (GBA1). GBA 1 este o enzimă care scindează legătura β-glicozidică glucocerebrozide, cu formare de glucoză și/sau galactoză și ceramide. Ca urmare a deficitului enzimatic, glucocerebrozidele se acumulează în diverse țesuturi și organe din întreg organismul.
Boala Gaucher are potențialul de a se manifesta printr-un spectru complex de simptome, care pot varia de la ușoare, aproape insesizabile, până la simptome deosebit de severe și chiar forme izolate, cum ar fi boala Gaucher neuropatică.
Există trei tipuri principale de boală Gaucher, în funcție de organele și țesuturile afectate. Este important de menționat că toate cele trei forme de boală Gaucher afectează, într-o măsură mai mare sau mai mică, oasele, iar unele afectează și creierul.
Boala Gaucher de tip 1 afectează mai ales ficatul, oasele, splina și sângele, dar fără a-și extinde manifestările și asupra creierului sau a măduvei spinării.
Boala Gaucher de tip 2 este mai rară, provoacă leziuni cerebrale violente și nu are tratament, având un prognostic deosebit de nefavorabil (speranță de viață de 2-3 ani). În ultimă instanță, boala Gaucher de tip 3 provoacă anomalii ale oaselor și anomalii cerebrale.
Boala Gaucher, cauze și factori de risc
Toate tipurile de boală Gaucher (inclusiv cea letală infantilă și cardiovasculară, pe lângă cele 3 menționate mai sus) sunt cauzate de mutații la nivelul genei GBA1, cu sinteza deficitară, chiar absolută, a acestei enzime localizate la nivelul lizozomilor. Implicit, ca urmare a faptului că nu există posibilitatea de a scinda glucocerebrozidele în subunitățile componente, acestea continuă să se acumuleze, până la un nivel toxic. Glucocerebrozidele se acumulează în special la nivelul ficatului, splinei și măduvei osoase. Toate formele de boală Gaucher sunt adesea clasificate ca „tulburări de stocare lizozomală”, care însumează peste 40 de alte tipologii.
Toate aceste tulburări lizozomale, inclusiv Boala Gaucher, mucopolizaharidoza, boala Fabry și boala Tay-Sachs, tind să se agraveze în timp, fiind progresive. Lizozomii sunt organite care se găsesc preponderent în macrofage. Lizozomii din macrofagele persoanelor cu această patologie se măresc progresiv, pe măsură ce se încarcă cu glucocerebrozide nedigerate. Fără un tratament adecvat, ficatul poate atinge dimensiuni de 2-3 ori mai mare decât dimensiunea normală, splina de 15 ori, iar complicațiile implicite sunt aproape imposibil de evitat. Forma cea mai frecventă a bolii Gaucher este cea de tip 1, cu fenotip variabil. Tipul 2 și 3 au speranță redusă de viață.
Boala se transmite pe cale autozomal recesivă
Pentru a înțelege cum se transmite boala Gaucher, putem considera următoarele scenarii:
- Dacă un părinte este purtător, iar celălalt nu: 50% șanse ca un copil să fie purtător, respectiv 50% șanse să nu fie purtător;
- Dacă un părinte este afectat de boala Gaucher, iar celălalt nu: toți copiii vor fi purtători, dar nu vor avea boala Gaucher;
- Dacă ambii părinți sunt purtători: 50% șanse ca un copil să fie purtător, 25% șanse să aibă boala Gaucher, 25% șanse să fie purtător;
- Dacă un părinte este afectat de boala Gaucher, iar celălalt este purtător al genei mutante, se preconizează următorul scenariu: 50% șanse ca un copil să fie purtător, 50% șanse ca acesta să aibă boala Gaucher;
- Dacă ambii părinți sunt afectați de boală: toți copiii vor dezvolta boala.
Boala Gaucher – simptome și manifestări
Semnele și simptomele de boală Gaucher pot fi clasificate în componente viscerale, scheletice, metabolice și hematologice. Componentele viscerale includ hepato- și splenomegalie. La nivel hematologic, pot include trombocitopenie, anemie și leucopenie. Se crede că din cauza faptului că cerebrozidele se acumulează în măduva osoasă, scade producția de trombocite. Acumularea la nivelul splinei are drept rezultat distrugerea în exces a hematiilor, ducând la anemie. Pe acest fond, distrugerea rapidă și prematură a celulelor sangvine crește riscul de sângerare și infecție. Componenta scheletică include ischemia osoasă, necroza avasculară, scăderea osteodensității.
Multe dintre anomaliile de natură osoasă sunt atribuite acumulării de macrofage suprasaturate, încărcate cu glucocerebrozide, la nivelul măduvei osoase. Aici limitează afluxul sangvin, scade perfuzarea cu nutrienți și oxigen, ducând la durere și necroză, anomalii de creștere. Tulburările de metabolism vizează glucoza, fiind observate la copiii și adulții cu boala Gaucher. Obezitatea și tulburările metabolice asociate sunt manifestări comune. Rezistența la insulină, hiperlipemia, hipertrigliceridemia cresc riscul de complicații.
Cele mai frecvente simptome ale bolii sunt:
- hepatomegalia și splenomegalia nedureroase;
- dureri articulare severe, frecvent la nivelul șoldurilor și genunchilor;
- cogniția și simțul olfactiv afectate (boala Gaucher tip 1);
- convulsii severe, hipertonie, dizabilitate intelectuală și apnee (boala Gaucher tip 2);
- mioclonie, convulsii, demența, apraxia mușchilor oculari (boala Gaucher tip 3);
- simptome tipice bolii Parkinson;
- osteoporoză;
- pigmentarea pielii într-o nuanță maro-gălbuie.
De cele mai multe ori, simptomele depind foarte mult de tipul bolii de bază. În unele cazuri, cu incidență mai scăzută, boala Gaucher provoacă simptome ușoare, însă care pot progresa rapid.
Boala Gaucher – protocol de diagnostic
Principala modalitate de diagnostic, implicit cea mai sensibilă, este testarea genetică. Testarea de laborator, cu cuantificarea activității glucocerebrozidazei, poate ajuta la ridicarea suspiciunii de boală. Screening-ul prenatal, de asemenea, poate fi eficient pentru a diagnosticul in utero al bolii fătului. Viitorii părinți ar trebui să își cunoască, de fapt, profilul genetic: dacă sunt sau nu purtători ai variantelor mutante. Testele de imagistică sunt importante pentru a se urmări modul în care patologia progresează: absorbțiometria cu raze X cu energie duală (DXA), RMN, CT și altele sunt importante pentru a măsura gradul de afectare și stabili prognosticul bolii.
Tratament boala Gaucher
Tratamentul bolii Gaucher poate fi încadrat în 2 categorii:
Terapia de substituție enzimatică
- Perfuzie intravenoasă cu o soluție care conține enzima deficitară sau absentă. În cazul bolii Gaucher, este vorba despre GBA 1 (β-glucozilceramidaza).
- Food and Drug Administration a aprobat Cerezyme și VPRIV pentru boala de tip 1 și 3;
- Terapia de substituție enzimatică nu poate înlocui enzima deficitară din creier;
- Terapia doar ameliorează semnele, simptomele și complicațiile asociate, nu tratează cauza.
Terapia de reducere a substratului
- Scopul de a reduce nivelul de glucocerebrozide, astfel încât acumularea toxică a produsului să fie mult diminuată.
- Există 2 medicamente folosite în terapia de reducere pentru boală: eliglustat și miglustat.
- Eliglustat este un inhibitor al glucozilceramid-sintetazei (indicat pentru boala Gaucher tipul 1);
- Miglustat poate traversa bariera hematoencefalică, putând fi viabil și pentru celelalte tipuri ale bolii. Cu toate acestea, miglustat este indicat doar pentru ameliorarea bolii de tip 1, doar la adulții cu formă ușoară-moderată.
Transplantul de celule stem ar putea fi o altă opțiune viabilă de tratament, dar odată cu apariția terapiilor de înlocuire și reducere, acesta a pierdut din popularitate, ca urmare a riscurilor avute. În prezent, este încă o opțiune definitivă de tratament pentru pacienții cu boala Gaucher tip 3 și cu prognostic nefavorabil. Splenectomia este rar recomandată, însă poate fi utilă la persoane cu trombocitopenie necontrolată și gravă sau cu dureri abdominale severe, greu de suportat. În viitor, perspective precum editarea genelor și terapia genică pot avea rezultate promițătoare.
